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Tratamento da COVID-19: Potenciais Estratégias Terapêuticas contra o SARS-CoV-2 - Revista do CREMESP

May 13, 2020

 

Artigo publicado na edição especial da Revista do CREMESP Ser Médico - Dossiê Vanguarda COVID-19 em Maio/2020.

 

Autores:

Alexandre Naime Barbosa - Professor Doutor e Infectologista da UNESP

Sérgio Cimmerman - Médico do Instituto de Infectologia Emílio Ribas

Edoardo Filippo de Queiroz Vattimo - CREMESP

 

Após pouco mais de três meses de pandemia da Covid-19, poucas certezas existem em termos de tratamento efetivo contra o SARS-CoV-2.

 

O suporte avançado de vida em Unidade de Terapia Intensiva (UTI) e outras medidas clínicas adjuvantes indiretas têm forte relação com redução da mortalidade e outros desfechos benéficos.

 

Porém, em termos de medicações ou estratégias de tratamento diretamente relacionadas a efeito antiviral ou redução da agressão fisiopatológica, ainda não há evidências em ensaios clínicos que permitam extrapolar o benefício de qualquer estratégia em larga escala.

 

O apelo humanitário e político que os mais de 100 mil óbitos em todo o mundo causam nesse momento, no sentido de uma solução terapêutica, é gigantesco, mas como médicos que respeitam as evidências científicas, temos que nos manter céticos em relação a estudos que possam conter falhas metodológicas. Também é necessário muito cuidado em prescrever tratamentos off-label (sem indicação em bula) de forma compassiva.

 

Por outro lado, frente a pacientes moderados ou graves de Covid-19, o médico tem a prerrogativa nesse momento de incerteza científica de lançar mão da avaliação individual da relação custo-benefício em cada caso, e indicar drogas ou estratégias em que o potencial efeito benéfico seja maior que os eventuais efeitos adversos, desde que o indivíduo (ou responsável) esteja de acordo.

 

Em termos de tratamento, idealmente esse é o momento de realizar ensaios clínicos que possam objetivamente evidenciar os potenciais benefícios e/ou eventos adversos de diversas estratégias que se colocam como promissoras, com a finalidade de evitar o empirismo nesse momento tão crucial para a Medicina.

 

Como bem reflete o colega André Kalil, “A combinação rápida e simultânea de tratamento de suporte e ensaios clínicos randomizados é a única solução para se encontrar um tratamento efetivo e seguro contra a Covid-19, e outras futuras epidemias (1)”.

 

Neste momento, o número de ensaios clínicos que avaliam tratamentos para Covid-19 passa de trezentos. Alguns deles envolvem drogas que têm como alvo moléculas envolvidas no mecanismo de entrada do vírus na célula hospedeira e sua replicação. Assim, faz-se necessário detalhar brevemente esse processo.

 

Ciclo de replicação do SARS-CoV-2

 

A etapa inicial da ação do SARS-CoV-2 sobre a célula hospedeira é sua ligação a ela, em que sua proteína Spike (S) se liga ao receptor da enzima conversora de angiotensina 2 (ECA2). A seguir, o vírus penetra na célula através de endossomos, processo que é facilitado por uma reação de priming da proteína S viral por uma proteína celular, a protease transmembrana serina 2 (TMPRSS2).

 

O genoma viral é, então, traduzido a poliproteínas dentro da célula, que são clivadas, formando proteínas virais não-estruturais. Entre elas, está a RNA polimerase viral, que inicia, então, o processo de replicação do material genético viral, gerando novas cópias de RNA. Proteínas estruturais do vírus também são produzidas, incluindo a proteína S e o nucleocapsídeo.

 

As novas cópias do genoma e de proteínas estruturais virais são usadas para a montagem de novos vírions maduros dentro do retículo endoplasmático e do Complexo de golgi da célula hospedeira. Por fim, os novos vírions saem da célula por exocitose e estão prontos para infectar outras células.

 

Os potenciais tratamentos farmacológicos para Covid-19 em estudo têm como alvo algumas das etapas desse ciclo, cuja representação pode ser vista na figura acima, bem como exemplos de drogas estudadas, também descritas em maiores detalhes a seguir.

 

Principais drogas candidatas para o tratamento de Covid-19, em estudo

 

- Hidroxocloroquina e Cloroquina

 

Até o presente momento, as evidências científicas em prol do uso de Hidroxocloroquina e Cloroquina (com ou sem Azitormicina) em pacientes com Covid-19 não suportam a indicação fora do contexto de ensaios clínicos, pois mesmo os estudos publicados com alguma qualidade metodológica apresentam limitações em demonstrar inequivocamente benefícios reais aos indivíduos incluídos.

 

Dessa forma, devido aos potenciais eventos adversos dessas drogas (principalmente em doses altas), a prescrição na rotina deve considerar os riscos de prolongamento do intervalo QT e arritmias cardíacas, e a falta de eficácia comprovada até que estudos maiores com melhor metodologia estejam concluídos (2,3).

 

O mecanismo de ação proposto para essas drogas é o bloqueio da entrada do SARS-CoV-2 através de diversos mecanismos ainda pouco claros, mas em especial, como a diminuição do pH de endossomos. Ademais, ambas as drogas possuem efeitos imunomodulatórios, motivo pelo qual são utilizadas para tratar doenças reumatológicas.

 

O efeito antiviral in vitro da Cloroquina foi demonstrado no passado para diversos vírus e também foi observado no SARS-CoV-2. Contudo, não há evidência científica com qualidade suficiente para recomendar o uso da cloroquina ou hidroxicloroquina de rotina na Covid-19.

 

Um estudo francês sem cegamento e um estudo chinês, ainda não publicados em revista submetida a revisão por pares, apontaram alguma eficácia da hidroxicloroquina. Porém, problemas metodológicos como tamanho de amostra pequeno e interrupção do tratamento por vários pacientes representam vieses importantes desses dois estudos (2). Assim, ambos os estudos não são suficientes para consolidar esses fármacos como padrão no tratamento, ficando restritos a ensaios clínicos.

 

Dessa forma, devido aos potenciais eventos adversos dessas drogas (principalmente em doses altas), sua prescrição deve considerar os riscos de prolongamento do intervalo QT e arritmias cardíacas, e a falta de eficácia comprovada até que estudos maiores em com melhor metodologia estejam concluídos (3,4).

 

- Lopinavir/Ritonavir

 

Os estudos iniciais falharam em demonstrar benefícios, e atualmente o antirretroviral perdeu lugar em termos de investigação para outros antivirais que têm resultados interinos mais promissores (3,4).

 

- Corticoides

 

A ação do SARS-CoV-2 pode causar uma intensa resposta inflamatória pulmonar, que, em muitos casos, evolui para Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo (SDRA), motivo pelo qual os corticoides poderiam ter algum papel benéfico, e estão em avaliação em diversos ensaios clínicos.

 

No entanto, o uso de corticoide em pacientes com Covid-19 não se relacionou com benefícios em relação à melhora de prognóstico da pneumonia viral e inflamação. Seu uso é indicado apenas devido a outra doença de base (asma, por exemplo), em que sua prescrição deve ser mantida (3,4).

 

- Remdesivir

 

Antiviral análogo de nucleosídeo desenvolvido para tratar infecções por vírus de RNA, como o SARS-CoV-2, mostrando-se promissor durante o último surto de ebola. Apresentou redução da lesão pulmonar por SARS-CoV-2 em estudos com modelos animais, assim como segurança e tolerabilidade em estudo de fase I com humanos. Há alguns relatos de caso de eficácia em pacientes com Covid-19 e diversos ensaios clínicos em andamento. Possui aprovação do FDA para uso compassional (2).

 

- Tocilizumab

Anticorpo monoclonal direcionado contra o receptor de interleucina-6, citocina pró-inflamatória que se mostrou estar elevada nos casos graves de Covid-19 e que, portanto, supõe-se mediar a intensa inflamação observada nesses casos. O tocilizumab é utilizado atualmente para o tratamento da artrite reumatoide, devido a sua ação imunomoduladora.

 

No momento, há relato de estudo com 21 pacientes que apresentaram melhora importante, mas sem grupo controle. Diversos estudos controlados avaliam a eficácia do tocilizumab neste momento, além de fármacos com mecanismos de ação similar (2).

 

Favipiravir

 

Análogo de nucleotídeo que inibe a RNA polimerase viral, segundo dados pré-clínicos envolvendo ebola, influenza e outros vírus de RNA. Demonstrou boa tolerabilidade e está disponível no Japão para o tratamento da Influenza, mas os dados de eficácia contra a Covid-19 são limitados. Ensaios clínicos estão em andamento (2).

 

- Plasma de Convalescentes Covid-19 ou Soro de Anticorpos Neutralizantes

 

Muito tem se comentado sobre a possibilidade do uso do plasma obtido de pacientes que se recuperaram da infecção por SARS-CoV-2. Supõe-se que o plasma desses pacientes conteria anticorpos, desenvolvidos por sua resposta imune, capazes de neutralizar o vírus. Esse efeito poderia ser induzido no paciente que recebesse o plasma, resultando em uma inibição da replicação viral e melhora da infecção.

 

No passado, a estratégia foi empregada em séries de casos e estudos maiores em pacientes críticos acometidos por Influenza. Ainda, uma revisão dos estudos com pacientes com Influenza e com SARS (doença causada pelo SARS-CoV no início dos anos 2000) demonstrou alguma eficácia dessa estratégia, embora os estudos analisados tivessem risco de viés. Na Covid-19, alguns casos de pacientes tratados com plasma de convalescentes foram descritos, mas estudos maiores e controlados estão sendo iniciados (2).

 

- Outras medicações ou estratégias em investigação (limitadas à ensaios clínicos) (2,3,4)

 

- Azitromicina

- Baloxavir marboxil (antiviral)

- Ivermectina

- Nitazoxanida

- Oseltamivir (antiviral)

- Ribavirina (antiviral)

- Umifenovir (antiviral)

 

 

- Conclusões

 

É prematuro esmiuçar estratégias terapêuticas que ainda estão em fase muito inicial de investigação, e deveras perigoso extrapolar para a vida real experimentos de ciência básica ou de estudos clínicos com sérias limitações metodológicas, apesar da ansiedade global na busca de uma cura para a Covid-19.

 

O que devemos estimular nesse momento é a avaliação crítica dos ensaios clínicos publicados e a união dos serviços numa rede colaborativa de pesquisas em prol de produzir evidências científicas de melhor qualidade.

 

Referências

  1. Kalil AC. Treating COVID-19-Off-Label Drug Use, Compassionate Use, and Randomized Clinical Trials During Pandemics. JAMA. 2020 Mar 24. doi: 10.1001/jama.2020.4742.

  2. Sanders JM, Monogue ML, Jodlowski TZ, Cutrell JB. Pharmacologic Treatments for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): A Review. JAMA. Publicado online em 13 de abril de 2020. doi:10.1001/jama.2020.6019

  3. Infectious Diseases Society of America. Guidelines on the Treatment and Management of Patients with COVID-19. Disponível em: https://www.idsociety.org/COVID19guidelines Acessado em 13/04/2020

  4. Johns Hopkins Medicine - Clinical Guidance for Available Pharmacologic Therapies for COVID-19. Disponível em:  https://www.hopkinsguides.com/hopkins/ub?cmd=repview&type=479-1122&name=4_538747_PDF Acessado em 13/04/2020

     

     

     

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